T細胞抗腫瘤戰斗力燃炸的秘密竟在乳酸化修飾！
更新時間：2024-11-04 點擊次數：1968
乳酸化是今年國自然的大熱門，風頭無限，頻頻有新機制在頂刊發表，今天給大家分享乳酰化最新研究思路。組蛋白乳酸化（Histone Lactylation）通過乳酸的添加修飾組蛋白，從而調節基因表達及細胞功能。組蛋白乳酸化修飾于2019年被shou次發現，并迅速在《Nature》上發表，揭示了細胞代謝與表觀遺傳調控之間的重要聯系。組蛋白是核小體的核心組成部分，每個核小體由H2A、H2B、H3和H4組成的八聚體以及纏繞的DNA構成。組蛋白的N端尾部可經歷多種翻譯后修飾，如泛素化、SUMO化、乙酰化、丁酰化、甲基化和磷酸化。這些修飾在RNA轉錄、DNA復制及修復等過程中發揮不同功能，使其在表觀遺傳調控中起著重要作用。組蛋白的翻譯后修飾通過調節DNA相關過程，維持細胞內平衡。這些修飾通過改變核小體間接觸或招募非組蛋白來發揮作用。賴氨酸在特定條件下可以被乳酰化，這一現象稱為組蛋白乳酰化。該修飾在轉錄調控和疾病（特別是腫瘤）中的作用日漸受到關注。CD8+T細胞，即細胞毒性T淋巴細胞，作為免疫系統中的關鍵角色，負責消滅病原體感染細胞和癌細胞。抗原識別后，初始 CD8 + T 細胞退出靜止狀態，并經歷克隆擴增和效應分化。在靜息狀態下，T細胞主要依賴線粒體代謝中的三羧酸循環和氧化磷酸化來滿足能量需求。但一旦活化，T細胞會迅速切換到糖酵解模式，乳酸生成隨之增加。然而，乳酸及其對CD8+T細胞表觀遺傳特征與功能的影響仍不明晰。2024年10月7日，美國德克薩斯大學安德森癌癥中心在《Nature Immunology》上發表了一項重要研究，標題為“Histone Lactylation Drives CD8+T Cell Metabolism and Function"。研究發現，CD8+T細胞關鍵基因的轉錄起始因子顯著調控其功能，揭示了這兩種修飾在塑造CD8+T細胞特性與功能中的du特作用。研究表明，乳酸依賴性組蛋白乳酰化通過調節表觀遺傳和轉錄重塑來調節CD8 + T 細胞的代謝和功能。CD8+T細胞在激活時由線粒體代謝轉向糖酵解，乳酸不僅抑制效應細胞功能，還可能增強干細胞樣CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫功能。團隊主要探討了組蛋白乳酰化在CD8+ T細胞中的作用，發現H3K18和H3K9乳酰化在激活的CD8+ T細胞中富集，與基因轉錄和效應功能相關。抑制乳酰化會削弱CD8+ T細胞效應功能，而促進乳酰化則增強抗腫瘤免疫，表明組蛋白乳酰化在CD8+ T細胞抗腫瘤免疫中起關鍵調控作用。乳酸衍生的組蛋白乳酰化H3K18la和H3K9la在CD8+ T細胞的轉錄、代謝和抗腫瘤免疫中起重要作用，反映出表觀遺傳與代謝途徑在T細胞功能中的動態互作。這為提升抗腫瘤免疫療法的效果提供了新的潛在策略。研究人員首先探討了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞中的相關性。通過流式細胞術分析，發現活化的CD8+T細胞相比于初始細胞，其H3K18la和H3K9la乳酰化水平顯著升高，并且這種增加具有抗原特異性，與T細胞的活化狀態成正相關。特異性抗原刺激顯著增強這些組蛋白修飾。此外，這一發現也在小鼠模型中得到了驗證。
進一步使用抗原特異性T細胞反應模型，研究表明刺激抗原特異性CD8+T細胞能夠顯著增強H3K18la和H3K9la的水平。相較之下，在T細胞活化缺陷的小鼠模型（Bhlhe40敲除小鼠）中，這兩種修飾的水平顯著降低。在表達特定抗原的腫瘤模型中，研究者觀察到與對照組相比，CD8+T細胞中的H3K18la和H3K9la水平更高，且腫瘤生長受到抑制。這些結果證明了T細胞活化與組蛋白乳酰化之間存在直接關聯，揭示了組蛋白乳酰化在免疫應答中的重要作用。H3K18la和H3K9la驅動CD8+T細胞的轉錄
通過ChIP-seq分析發現，富含H3K18la或H3K9la標記的染色質區域展現出與活性轉錄相關的染色質狀態模式。這些標記在轉錄起始位點（TSS）區域及CpG島附近顯著富集，且與其他轉錄激活的組蛋白修飾共存，表明它們在轉錄起始和基因表達調節中發揮重要作用。在CD8+T細胞從初始狀態轉變為激活狀態的過程中，H3K18la和H3K9la標記在啟動子和增強子區域顯示出動態變化。此外，相較于單獨使用其他活性PTM標記的區域，攜帶H3K18la和H3K9la標記的啟動子和增強子區域顯示出更高的RNA聚合酶II（RNApol II）占有率，表明二者在驅動CD8+T細胞轉錄方面存在協同效應。結合RNA-seq數據的BETA分析顯示，H3K18la和H3K9la標記的啟動子區域分別富集于Ets轉錄因子和鋅指轉錄因子結合的基序，這些轉錄因子在CD8+T細胞的分化、穩態和功能中扮演著重要角色。H3K18la標記了關鍵的T細胞活化基因，如Stat1、Cd28和Icos，而H3K9la則富集于與免疫效應相關的基因，如Ifng。這些結果揭示了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞轉錄調控中的關鍵作用，強調了組蛋白乳酸化在免疫應答中的重要性。H3K9la 和 H3K18la在CD8+T細胞中作用不同
研究人員分析了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞不同分化階段的富集模式及其對基因表達的調控作用。結果表明，在初始CD8+T細胞中，H3K9la主要富集于維持T細胞靜息狀態的基因，而在活化狀態下，H3K18la則顯著富集于效應基因，顯示出兩者在T細胞活化過程中的不同功能。GSEA分析顯示，H3K18la與炎癥反應和JAK–STAT信號通路相關，而H3K9la則與氧化磷酸化和細胞因子信號相關。在記憶CD8+ T細胞中，H3K9la與脂肪酸代謝相關。H3K9la在記憶CD8+T細胞中繼續發揮重要作用，調節與T細胞功能相關的基因，而H3K18la的富集則相對較少。圖3 H3K9la 和 H3K18la在CD8+T細胞中的不同作用通過GSEA（基因集富集分析），研究還發現H3K18la與T細胞活化過程中涉及的炎癥反應和糖酵解代謝途徑相關，而H3K9la則與氧化磷酸化、線粒體呼吸以及記憶T細胞中的脂肪酸代謝途徑緊密相關。這不僅強調了H3K18la和H3K9la在調節T細胞線粒體動力學和能量代謝中的關鍵作用，還揭示了它們在不同T細胞狀態下對基因表達的差異化調控。總體而言，H3K18la和H3K9la在決策T細胞功能和代謝方面展現了相輔相成卻又各自du特的調控機制。激活的CD8+T細胞依賴糖酵解，而初始與記憶T細胞更依賴線粒體代謝。抑制乳酸的生成可降低H3K18la和H3K9la的水平。研究還發現，外源性乳酸處理在初始和記憶T細胞中增加了這兩種乳酰化標記，而在激活的T細胞中無明顯影響。H3K18la和H3K9la與CD8+ T細胞功能的關系密切。LDHA抑制導致H3K18la和H3K9la降低，減弱效應基因表達及腫瘤殺傷能力。相反，抑制HDAC則增加這兩種乳酰化水平，增強抗腫瘤免疫。本研究明確了H3K18la和H3K9la在CD8+ T細胞調節中的重要性。在體外培養的人CD8+ T細胞和小鼠CD8+ T細胞中，H3K18la和H3K9la富集。作者還證實了在移植物抗宿主病（GvHD）和腫瘤模型中，CD8+ T細胞組蛋白乳酰化的相關性。這兩種組蛋白乳酸化標記可以單獨作用，也可以與其他組蛋白修飾聯合發揮作用，顯示組蛋白乳酸化與其他組蛋白修飾在塑造CD8+ T細胞轉錄譜中的復雜互動。然而，組蛋白乳酸化與其他修飾的時空相互作用的細節仍需進一步研究。此外，作者發現內源性糖酵解驅動激活CD8+ T細胞中的H3K18la和H3K9la，而線粒體代謝途徑（如TCA循環、脂肪酸氧化（FAO）和ACLY）對記憶CD8+ T細胞中的H3K9la也有幫助。值得注意的是，由于糖酵解生成的丙酮酸轉化為乳酸，激活的CD8+ T細胞中的電子傳遞鏈（ETC）抑制會增加組蛋白乳酰化。相反，記憶CD8+ T細胞依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和FAO，ETC和FAO的抑制，這會減少TCA循環中間體（如草酰乙酸和蘋果酸）的產生，從而影響丙酮酸與乳酸的生成，進而會弱化H3K9la。這突顯了糖酵解與線粒體代謝在形塑組蛋白乳酰化模式中的復雜交互，需要未來研究探討不同代謝途徑中乳酸如何調節特定的組蛋白乳酰化標記。外源性乳酸不影響活化CD8+ T細胞中的H3K18la和H3K9la水平，但對初始和記憶CD8+ T細胞有影響，這可能與這些亞群的不同代謝特征有關。在T細胞激活期間，內源性乳酸的高產生可能使CD8+ T細胞中的H3K18la和H3K9la水平達到飽和，進而抑制外源性乳酸的進一步影響。此外，MCT通道會將黏附在細胞內的高水平乳酸排出，減少組蛋白乳酰化。反之，在初始CD8+ T細胞中，較低的細胞內乳酸水平使得MCT能夠輸入外源乳酸，從而增強組蛋白乳酰化。此外，耗竭的CD8+ T細胞組蛋白乳酰化水平降低，而H3K9ac這些耗竭相關基因被標記。本研究為闡明組蛋白乳酰化在CD8+ T細胞基因轉錄中的重要性奠定了基礎。作者還調節了已知的組蛋白乳酸化“寫入因子"和“去除因子"，以證明其在激活CD8+ T細胞中的基因表達和功能調節中的作用。由于這些抑制劑影響乳酰化和乙酰化，作者結合了ChIP-seq和RNA-seq數據以闡明每種組蛋白修飾對RNApol II招募和基因轉錄的貢獻。綜合分析顯示，組蛋白乳酰化與RNApol II的富集密切相關，對關鍵T細胞基因的調控潛力更大，相較于組蛋白甲基化或乙酰化。開發特異性抑制劑，精確靶向這些組蛋白修飾的未來研究或能解決仍存在的挑戰。總之，該研究揭示了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞中的重要作用，不同的CD8+T細胞亞群中H3K18la和H3K9la的富集模式各異，且與其特定的代謝特征緊密相關。這些發現深化了對T細胞活化過程中代謝調控的理解，并為未來開發針對T細胞代謝的免疫治療策略提供了新的思路。通過針對這些組蛋白乳酰化標記的調控，可能有助于優化T細胞的功能，從而提升免疫療法的效果。1. 代謝靶向治療：通過調控T細胞的代謝特性，來增強其抗腫瘤功能。例如，靶向糖酵解或脂肪酸代謝的藥物可能有助于提高T細胞抗腫瘤的效應。2. 微環境調節：在腫瘤微環境中，乳酸會抑制T細胞的功能。開發能有效清除腫瘤微環境中乳酸的藥物，可以改善T細胞的抗腫瘤反應。3. 細胞代謝重編程：工程化T細胞以增強其代謝能力，從而提高其在腫瘤微環境中的生存和功能。例如，轉基因細胞能夠更有效地利用乳酸作為能量來源。4. 聯合免疫療法：將代謝調節藥物與免疫檢查點抑制劑結合使用，可能會增強T細胞對腫瘤的免疫應答。通過同時改變代謝狀態和解除免疫抑制，可能會實現更強的腫瘤療效。總之，理解組蛋白乳酰化在CD8+ T細胞代謝中的作用，不僅為作者揭示了細胞功能調控的新機制，也為免疫治療提供了新的思路和策略。【1】Raychaudhuri, D., Singh, P., Chakraborty, B. et al. Histone lactylation drives CD8+ T cell metabolism and function. Nat Immunol (2024). doi:10.1038/s41590-024-01985-9【2】Sun, R., Chi, H. Metabolic-epigenetic rewiring in CD8+ T cells via lactate-dependent histone lactylation. Nat Immunol (2024). doi:10.1038/s41590-024-01991-x
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